Novamente a Agregação Eritrocitária

Em outubro falamos da agregação eritrocitária, ou hemácias grudadas. Vale a pena agora aprofundar um pouco o assunto.

A grande dificuldade encontrada nos tratamentos de grande parte das patologias crônicas é o desconhecimento dos mecanismos que regem a etiologia da doença. Portanto o nome “essencial” ou “ideopática” acaba sendo utilizado para encobrir a nossa completa ignorância sobre o assunto. Com exceção das patologias infecciosas, pouco se sabe sobre como o paciente deixa o estado de saúde e inicia a doença.

Mesmo em doenças com etiologia conhecida, como nas doenças autoimunes, a etiologia que se conhece é simplesmente o aumento de produção de anticorpos contra alguma parte do organismo. O porque eles são produzidos, é uma incógnita, embora se admita um “gatilho” infeccioso. Para a medicina atualmente, a maior parte das doenças crônicas são resultado de “defeitos” do nosso corpo. Daí o projeto genoma, mas independente dos bilhões de dólares investidos, são poucos os genes descobertos relacionados diretamente com as doenças crônicas.

Por outro lado, algumas pesquisas apontam em outra direção, colocando denominadores comuns em quase todas as patologias. Essas pesquisas colocam uma possibilidade completamente nova no tocante ao tratamento: Melhorar a qualidade da saúde ao invés de tratar a doença.

Um dos denominadores comuns a várias patologias que chama a atenção é a agregação eritrocitária, que pode levar até a coagulação intravascular.

O fenômeno mais conhecido é a coagulação intravascular disseminada, fruto de uma infecção generalizada. Outros processos, como a malária, por exemplo, podem causar uma coagulação intravascular importante.

Desde a primeira metade do século XX, a agregação eritrocitária é relacionada com diversos processos patológicos. Desta fase destaca-se um artigo da revista Science de 1947, onde Knisely afirma que somente os indivíduos doentes apresentavam a agregação das hemácias. Em 1958, já se contavam cerca de 500 artigos relacionando a agregação eritrocitária como fisiopatologia de diversas doenças, onde esta alteração provocava uma diminuição local de troca de oxigênio, levando ao adoecimento de diversos órgãos, enquanto que em indivíduos saudáveis esse fenômeno não foi encontrado. Trabalhos recentes corroboram com esses achados, mostrando que em diversas morbidades, a agregação eritrocitária é parte importante da fisiopatologia , modificando significativamente o fluxo na circulação vascular. Abaixo a relação de alguns artigos importantes:

A agregação eritrocitária somente é encontrada em indivíduos doentes:

Sludged Blood. Knisely e cols, Science, 1947, 106, (2758): 431-440.

Settling of Sludge in Human Patients. Harding e Knisely, Angiology, 1958, 9(6): 317-341.

A agregação eritrocitária está aumentada nos pacientes com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico:

The erythrocyte adhesiveness/aggregation test in the peripheral blood of patients with ischemic brain events.  Zeltser e cols, Acta Neurológica Scandinavica, 2001, 103 (5): 316-319.

A agregação eritrocitária está envolvida com a isquemia do miocárdio:

Increased erythrocyte adhesiveness/aggregation in the peripheral venous blood of patients with ischemic heart disease and an eventful course. Berniler e cols, Acta Cardiol, 2001, 56(2): 121-126.

A agregação eritrocitária aumenta a resistência vascular:

Graded alteration of RBC aggregation influence in vivo blood flow resistence. Yalcin e cols, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004, 287: H2644-H2650.

A agregação eritrocitária está aumentada na ruptura prematura de membranas:

Erythrocyte aggregtion is increased in preterm premature rupture of the membranes. Levin e cols, European Jounal of Obstetrics& Ginecology and Reproductive Biology, 2006, 125: 199-201.

Recentemente, centenas  de trabalhos foram publicados sobre o assunto. No final deste texto há mais 29 referências de trabalhos que relacionam o aumento da agregação eritrocitária à presença de várias patologias.  Doenças distintas como diabetes, mieloma múltiplo, infecções, malária, hipertensão intracraniana, doença coronariana, hipertensão arterial, síndrome metabólica, cólon irritável, esclerose sistêmica, disfunção erétil e dermatite atópica, levaram ao paciente apresentar um aumento de agregação eritrocitária, muitos com outros exames normais, como a velocidade de hemossedimentação.

Vale ressaltar que este fenômeno não é simplesmente um dado inespecífico como a velocidade de hemossedimentação, mas sim relacionado à causa física dos danos orgânicos relacionados à patologia. A agregação eritrocitária é resultado direto das alterações elétricas no sangue.

Portanto já temos uma base científica suficiente para respeitar a tese de que a agregação eritrocitária é um diferencial importante entre a saúde e a doença. Mas se acrescentarmos algumas afirmações, resultado do estudo da estabilidade coloidal e da eletrostática do sangue, essa teoria começa a ficar bem interessante para o médico. Por exemplo:

  1. A agregação eritrocitária pode ser explicada pelo equilíbrio de cargas elétricas no sangue.
  2. O equilíbrio de cargas elétricas tem relação com os ânions e cátions (e com as respectivas valências) presentes no sangue.
  3. Podemos utilizar exames razoavelmente simples para verificar se determinado paciente está desenvolvendo ou não a agregação eritrocitária.
  4. Podemos verificar quase imediatamente se alguma droga (ou fitoterápico, medicamento homeopático, etc.) ou algum alimento (ou suplemento alimentar) aumenta ou diminui a agregação eritrocitária.
  5. Essas medidas vão mudar completamente a avaliação e a prescrição na medicina. Medicamentos que aumentam a agregação eritrocitária (catiônicos) deverão ser utilizados com cuidado redobrado. Alguns dos possíveis exemplos (já que não foi realizada nenhuma mensuração neste sentido) são alguns antiinflamatórios não hormonais que recentemente foram relacionados a eventos isquêmicos nas artérias coronárias.
  6. O desenvolvimento de produtos para a promoção da saúde vai ser uma realidade. Hoje o desenvolvimento de produtos farmacêuticos visa quase exclusivamente remédios para determinadas patologias. O foco será muito provavelmente dentro de produtos naturais, mas não exclusivamente.

Trabalhos recentes publicados sobre o assunto.

1.        Cho YI, Mooney MP, Cho DJ. Hemorheological disorders in diabetes mellitus. J Diabetes Sci Technol. 2008 Nov;2(6):1130-8.
2.        Christy RM, Baskurt OK, Gass GC, Gray AB, Marshall-Gradisnik SM. Erythrocyte Aggregation and Neutrophil Function in an Aging Population. Gerontology. 2009 Sep24.
3.        Kasperska-Zajac A, Brzoza Z, Koczy-Baron E, Jagodzinska J, Slowinska L, Rogala B. Blood rheological properties in patients with atopic dermatitis (AD). Inflammation. 2009 Aug;32(4):242-6.
4.        von Tempelhoff GF, Velten E, Yilmaz A, Hommel G, Heilmann L, Koscielny J. Blood rheology at term in normal pregnancy and in patients with adverse outcome events. Clin Hemorheol Microcirc. 2009;42(2):127-39.
5.        Zhang J, Johnson PC, Popel AS. Effects of erythrocyte deformability and aggregation on the cell free layer and apparent viscosity of microscopic blood flows. Microvasc Res. 2009 May;77(3):265-72.
6.        Singh M, Shin S. Changes in erythrocyte aggregation and deformability in diabetes mellitus: a brief review. Indian J Exp Biol. 2009 Jan;47(1):7-15.
7.        Chwała M, Spannbauer A, Teległów A, Cencora A, Marchewka A, Hardeman MR, Dabrowski Z. Red blood cell rheology in patients with chronic venous disease (CVD). Clin Hemorheol Microcirc. 2009;41(3):189-95.
8.        Justo D, Mashav N, Arbel Y, Kinori M, Steinvil A, Swartzon M, Molat B, Halkin A, Finkelstein A, Heruti R, Banai S. Increased erythrocyte aggregation in men with coronary artery disease and erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2009 May-Jun;21(3):192-7.
9.        Maharshak N, Arbel Y, Shapira I, Berliner S, Ben-Ami R, Yedgar S, Barshtein G, Dotan I. Increased strength of erythrocyte aggregates in blood of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2009 May;15(5):707-13.
10.     Plotnikova AM, Shulgau ZT, Plotnikova TM, Aliev OI, Borovskaya TG. Hyperviscosity syndrome in ovariectomized rats. Bull Exp Biol Med. 2008 Jul;146(1):92-5.
11.     Vayá A, Todolí J, Calvo J, Romagnoli M, Ricart JM. Haemorheological profile in patients with systemic sclerosis. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;40(3):243-8.
12.     Velcheva I, Antonova N, Titianova E, Damianov P, Dimitrov N, Dimitrova V. Hemorheological disturbances in cerebrovascular diseases. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(1-4):391-6.
13.     Fornal M, Korbut RA, Lekka M, Pyka-Fościak G, Wizner B, Styczen J, Grodzicki T. Rheological properties of erythrocytes in patients with high risk of cardiovascular disease. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(1-4):213-9.
14.     Lee BK, Durairaj A, Mehra A, Wenby RB, Meiselman HJ, Alexy T. Hemorheological  abnormalities in stable angina and acute coronary syndromes. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(1-4):43-51.
15.     Zorio E, Murado J, Arizo D, Rueda J, Corella D, Simó M, Vayá A. Haemorheological parameters in young patients with acute myocardial infarction. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(1-4):33-41.
16.     Konstantinova E, Ivanova L, Tolstaya T, Mironova E. Rheological properties of blood and parameters of platelets aggregation in arterial hypertension. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(1-2):135-8.
17.     Aloulou I, Varlet-Marie E, Mercier J, Brun JF. Hemorheologic effects of low intensity endurance training in sedentary patients suffering from the metabolic syndrome. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(1-2):333-9.
18.     Wautier MP, Khodabandehlou T, Le Devehat C, Wautier JL. Modulation of RAGE expression influences the adhesion of red blood cells from diabetic patients. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(3):379-86.
19.     Urdulashvili T, Momtselidze N, Mantskava M, Narsia N, McHedlishvili G. Hemorheological, microvascular and hemodynamic disorders during coronary heart disease. Georgian Med News. 2006 Jul;(136):55-7.
20.     Kim A, Dadgostar H, Holland GN, Wenby R, Yu F, Terry BG, Meiselman HJ. Hemorheologic abnormalities associated with HIV infection: altered erythrocyte aggregation and deformability. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Sep;47(9):3927-32.
21.     Kesler A, Yatziv Y, Shapira I, Berliner S, Assayag EB.Increased red blood cell aggregation in patients with idiopathic intracranial hypertension. A hitherto unexplored pathophysiological pathway. Thromb Haemost. 2006 Oct;96(4):483-7.
22.     Koltai K, Feher G, Kesmarky G, Keszthelyi Z, Czopf L, Toth K. The effect of blood glucose levels on hemorheological parameters, platelet activation and aggregation in oral glucose tolerance tests. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(4):517-25.
23.     Hou WC, Tsay HS, Liang HJ, Lee TY, Wang GJ, Liu DZ.Improving abnormal hemorheological parameters in aging guinea pigs by water-soluble extracts of Salvia miltiorrhiza Bunge. J Ethnopharmacol. 2006 Dec 17
24.     Boynard M, Haider L, Lardoux H, Snabre P.Rheological and flow properties of blood investigated by ultrasound. Indian J Exp Biol. 2007 Jan;45(1):18-24.
25.     Baskurt OK, Meiselman HJ. Hemodynamic effects of red blood cell aggregation. Indian J Exp Biol. 2007 Jan;45(1):25-31.
26.     Jayavanth S, Park BC. Microrheologic dysfunctions in blood during malaria. Indian J Exp Biol. 2007 Jan;45(1):111-20.
27.     Goldin Y, Tulshinski T, Arbel Y, Rogowski O, Ami RB, Serov J, Halperin P, Shapira I, Berliner S.  Rheological consequences of acute infections: The rheodifference between viral and bacterial infections. Clin Hemorheol Microcirc. 2007;36(2):111-9.
28. Pribush A, Hatzkelson L, Meyerstein D, Meyerstein N. A novel technique for quantification of erythrocyte aggregation abnormalities in pathophysiological situations. Clin Hemorheol Microcirc. 2007;36(2):121-32.
29.     Meiselman HJ, Neu B, Rampling MW, Baskurt OK. RBC aggregation: laboratory data and models.Indian J Exp Biol. 2007 Jan;45(1):9-17.

A Estabilidade Coloidal e a Saúde

Quando comecei a estudar a estabilidade coloidal e as forças elétricas envolvidas, uma pergunta passou repetidamente pela minha cabeça: Por quê nunca estudamos esse assunto na faculdade? Por quê esse aspecto físico tão conhecido e conceituado da química é completamente ignorado na medicina?

A resposta é simples: Os conceitos envolvidos são das áreas da física e da química. Conceitos físico-químicos são pouco estudados  em medicina, a maioria muito superficialmente. Estudam-se agonistas e antagonistas de receptores no organismo, mas como funciona a interação entre, por exemplo, um hormônio e seu receptor é um mistério, sem que os cientistas invistam em esforços para desvendá-lo. A hipótese da “chave e fechadura”, por exemplo, não explica como o hormônio localiza o seu receptor. Outros conceitos físicos ou químicos são estudados também de maneira superficial, inclusive os básicos, como a coagulação sanguínea. Conhece-se a cascata de coagulação, principalmente para compreender os usos de coagulantes e anti-coagulantes na prática clínica, mas os mecanismos físicos, como o porquê forma-se o gel rígido que chamamos de coágulo, não é discutido ou pesquisado. E isso apesar dos fenômenos envolvidos com a obstrução de veias e artérias serem a principal causa de morbidade e mortalidade nos dias atuais, como no infarto coronariano ou na trombose venosa. Portanto temos que estudar como se comporta fisicamente o sangue e como evitar essas alterações.

Para conseguirmos estudar esse tema, temos que entender o sangue como um sistema coloidal. Mas o que é um colóide?

Os sistemas coloidais  são formados por substâncias insolúveis que se apresentam finamente divididas. Trata-se de um sistema homogêneo, pelo fato da partícula em menor quantidade (equivalente ao soluto de uma solução e definida como fase dispersa) estar dispersa no solvente apresentar-se em dimensões muito pequenas a ponto de ser vista somente no microscópio óptico. A partícula coloidal está estabilizada e por isso não se separa como uma fase distinta.

Ou seja, colóides são substâncias que aparentemente são homogêneas, mas que se mostram heterogêneas ao exame microscópio. Exemplos de colóides: pasta de dentes, xaropes, leite, urina e sangue. A estabilidade coloidal é bem conhecida na química (como nos processos de interação entre as partículas, atração e repulsão, gerando a estabilidade coloidal), e um colóide estabilizado apresenta-se homogêneo e quando está instável forma fases distintas, situação essa conhecida como floculação ou coagulação, cujos mecanismos físicos envolvidos estão bem elucidados.  O sangue, sendo um colóide, quando está estabilizado não forma depósitos e não se coagula.

Apesar da importância do tema, existem somente uns poucos estudos no que se refere ao resultado das modificações das propriedades coloidais na medicina, com as exceções dos estudos sobre a  velocidade de hemossedimentação e das reações de hemaglutinação.

Portanto, se não estudarmos a estabilidade coloidal, nunca conseguiremos entender a causa de muitas patologias, e qualquer tratamento desenvolvido sem esse conhecimento será por “tentativa e erro” e não por um sistema racional.

Posso ser ainda mais contundente, afirmando que dificilmente poderemos realmente praticar uma medicina baseada em evidências se não conhecemos a intimidade física do que acontece no interior das nossas veias, artérias, capilares, vasos linfáticos, ureteres, cristalino, glândulas salivares, ductos biliares, citoplasma, só para citar alguns lugares onde podem ser encontrados os sistemas coloidais no nosso organismo.